GEFÄHRDUNG DES LEBENS VOR DER GEBURT

JAHRESBERICHT 1967/68

ART. INSTITUT ORELL FÜSSLI AG, ZÜRICH

INHALTSVERZEICHNIS

I. Rektoratsrede 3
II. Ständige Ehrengäste der Universität 22
III. Jahresbericht 23
1. Erziehungsrat und Hochschulkommission . . . . 24
2. Rektorat 25
3. Senat 25
4. Senatsausschuß 25
5. Dozentenschaft 26
6. Organisation und Unterricht 37
7. Feierlichkeiten, Kongresse, Konferenzen . . . . 55
8. Ehrendoktoren und Ständige Ehrengäste . . . . 57
9. Studierende 58
10. Prüfungen 61
11. Preisinstitut 63
12. Witwen-, Waisen- und Pensionskasse der Professoren
der Universität 65
13. Kranken- und Unfallkasse der Universität. . . . 67
14. Stiftungen, Fonds und Stipendien 67
15. Zürcher Hochschul-Verein 73
16. Stiftung für wissenschaftliche Forschung an der
Universität Zürich 75
17. Jubiläumsspende für die Universität Zürich . . . 79
18. Julius Klaus-Stiftung 81
19. Vergabungen 83
IV. Nekrologe 89

FESTREDE

DES REKTORS PROFESSOR DR. GIAN TÖNDURY

gehalten an der 135. Stiftungsfeier der Universität Zürich

Gefährdung des Lebens vor der Geburt

Die heutige Medizin kann sich über außerordentliche Fortschritte in der Diagnostik, Therapie und Prophylaxe der Krankheiten ausweisen, welche vor allem auch die Sterblichkeit der Neugeborenen und Kleinkinder auf einen Bruchteil von früher reduziert haben. Leider fehlen aber gleiche Fortschritte im frühzeitigen Erkennen und in der Bekämpfung von pränatalen Schädigungen. Angeborene Mißbildungen sind nicht seltener geworden, im Gegenteil, langjährige Erhebungen lassen eher eine langsame Zunahme besonders seit Ende des Zweiten Weltkrieges erkennen.

Dank der verbesserten Hygiene leben heute mißgebildete Kinder länger. Noch vor wenigen Jahren sind sie interkurrenten Krankheiten, meist Infektionskrankheiten, rasch zum Opfer gefallen; heute überleben sie. Jeder erfolgreiche neue Schritt in der Kinderheilkunde verlängert das Leben, führt aber auch zu neuen großen ärztlichen und sozialen Problemen. Pränatale Erkrankungen und ihre Folgen gehören heute zu den großen Problemen der modernen Kinderheilkunde.

Die Chirurgie kann große Fortschritte in der erfolgreichen Beseitigung von angeborenen Mißbildungen vorweisen. Dies gilt aber nur für relativ wenige Formen, wie für plastische Operationen bei Hasenscharten und Gaumenspalten, neuerdings auch für bestimmte Formen angeborener Herzfehler. In andern Fällen kann das Kind durch einen operativen Eingriff gerettet werden, es behält aber zeit seines Lebens einen schweren Schaden. In diesem Zusammenhang muß die große Zahl derjenigen Kinder erwähnt werden, die mit mehr oder weniger schweren Hirnschäden

geboren werden; diese sind zu 90% auf pränatale Erkrankungen zurückzuführen. Von rund 4,2 Millionen Kindern, die in den USA jährlich geboren werden, erreichen 3% (126000) nie die Intelligenz eines 12 jährigen, 0,3% (12600) verharren auf der Stufe unter einem 7jährigen, und 0,1% (4200) verbringen ihr Leben als hilflose Imbezille.

Diese Hinweise genügen, um zu zeigen, wie wichtig die Beschäftigung mit Problemen der pränatalen Entwicklung und ihren Störungsmöglichkeiten ist, Problemen, die heute immer wieder an internationalen Kinderärzte- und insbesondere an geburtshilflich-gynäkologischen Kongressen diskutiert werden. Wir müssen uns im klaren sein, daß das Leben nicht erst mit der Geburt beginnt. Konventionell wird zwar erst der postnatale Organismus als Individuum anerkannt. Die menschliche Individualität beginnt mit der Konzeption; die Geburt bildet keine Zäsur, sondern lüftet nur den Vorhang vor einer von der Konzeption bis zum Greisentod sich in Gestalt und Funktion ständig wandelnden, aber doch untrennbar einheitlichen Existenz (Thalhammer, 1967). Aber das, was sich im Verlaufe der ersten Wochen der Schwangerschaft in der Geborgenheit des Mutterleibes abspielt, bleibt entscheidend für das ganze Leben.

Zuverlässige Daten über pränatale Erkrankungen und Todesfälle vor, kurz nach der Geburt und im Säuglingsalter stammen aus den USA und England; nur dort werden sie seit genügend langer Zeit gesammelt und statistisch ausgewertet.

In den USA starben 1948 von den Neugeborenen 22,2% in den ersten vier Wochen; 3,6%0 von diesen Todesfällen waren auf postnatale, der Rest auf pränatale Ursachen zurückzuführen. Die postnatalen Todesursachen sind seit 1948 seltener geworden. An erster Stelle der Todesursachen steht heute die Frühgeburtlichkeit, an zweiter Stelle müssen die Mißbildungen genannt werden. An Mißbildungen starben 1953 in den USA 20012 Kinder, an den wichtigsten Infektionskrankheiten einschließlich der heute fast ausgerotteten Kinderlähmung dagegen nur 2544.

Der prä- und der postnatale Tod sind die schwerste Folge pränataler Erkrankungen. Zu den tödlichen Ausgängen kommen die

menschlich, sozial und auch ärztlich noch schwererwiegenden Defektzustände hinzu. Sie führen oft nach verschieden langer Zeit zum Tode. Absolut gültige Zahlen sind für diese Fälle nicht erhältlich. Niemand weiß, wie viele Kinder mit Gaumenspalten, Klumpfüßen, angeborenen Herzfehlern und anderen Gebrechen geboren werden; es stehen dafür nur relative Zahlen zur Verfügung.

Wie steht es mit Geburtenzahl und Mißbildungsraten in der Schweiz? Ich zitiere meinen Mitarbeiter Kistler, der eine Statistik von Dudgeon (London) aus dem Jahre 1967 auf schweizerische Verhältnisse umgerechnet hat. Bei etwa 100000 Lebendgeburten pro Jahr beträgt die Zahl einfacher oder multipler Mißbildungen etwa 2%, das heißt 2000 Kinder werden jährlich mit mehr oder weniger starken Mißbildungen geboren.

Der frühere Münchner Pädiater von Pfaundler hat die natürliche Absterbeordnung für die embryofetale, die pränatale Phase und das Säuglingsalter in einer Kurve dargestellt, ausgehend von einem Zeugungsverhältnis von 1000 Mädchen auf 1460 Knaben. Die Mortalitätskurve der Mädchen verläuft während der ganzen Schwangerschaft ungefähr horizontal, während diejenige der Knaben wesentlich höher beginnt, zuerst steil abfällt und sich vom 5. Monat an mit derjenigen der Mädchen deckt. Das Verhältnis Mädchen zu Knaben beträgt zur Zeit der Geburt 1000 zu 1040 bis 1060.

Aus dem Überwiegen der Knabensterblichkeit wurde geschlossen, daß der Großteil aller Absterbefälle erbbedingt, das heißt die Folge von Letalfaktoren sei. Aber die experimentelle Embryologie hat gezeigt, in welch ausgedehntem Maße Umweltfaktoren, wie mechanische, thermische, chemische, osmotische Reize, die Entwicklung junger Keimlinge beeinflussen und verschiedenartige Störungen an ihnen hervorrufen können. Diese Versuche der experimentellen Embryologie wurden an Amphibien- und Hühnerkeimlingen vorgenommen. Neel ist dem Ursachenkreis von Störungen der Embryonalentwicklung beim Menschen auf Grund eines umfangreichen Materials nachgegangen und kommt zum Schluß, daß 20% der beobachteten Mißbildungen erbbedingt

sind, 10% auf chromosomalen Aberrationen beruhen, während weitere 10% auf die Wirkung von Viren zurückzuführen sind. Bei 60% kann die Ursache nicht ermittelt werden, wahrscheinlich handelt es sich um die Folge der Zusammenwirkung von Erb- und Umweltfaktoren.

Es ist tatsächlich sehr schwierig, etwas Sicheres über ätiologische Faktoren auszusagen, die bei der Entstehung menschlicher Mißbildungen eine Rolle spielen. Dies liegt vor allem daran, daß Mißbildungen beim Menschen im allgemeinen erst in ihrer fertigen Form zur Untersuchung kommen. Vom Endresultat aus kann aber nicht auf die Ursache geschlossen werden. Auch die meist retrospektiv aufgenommene Anamnese versagt in den allermeisten Fällen. Aus diesem Grunde wird heute die prospektive Methode vorgezogen, in der Hoffnung, neue Anhaltspunkte zu gewinnen. Dieses Verfahren hat gegenüber dem retrospektiven Vorgehen den Vorteil größerer Objektivität und gestattet eine bessere Erfassung der Gefährdung des Keimlings auch in den einzelnen Schwangerschaftsmonaten.

Was verstehen wir aber unter einer Mißbildung? — Schwalbe, der Begründer des Handbuches der Mißbildungen, definiert eine Mißbildung als eine während der embryonalen Entwicklung zustande gekommene, also angeborene, und von bloßem Auge sichtbare Veränderung der Morphologie eines oder mehrerer Organe oder des ganzen Körpers. Es handelt sich um einen Dauerzustand, der die weitere Lebens- und Entwicklungsfähigkeit in verschiedenem Grade beeinflußt. Eine isolierte Gliedmaßenmißbildung zum Beispiel wird die Vitalität kaum beeinträchtigen, während Mißbildungen des Herzens und des Zentralnervensystems häufig mit schweren funktionellen Störungen verbunden sind. Ein großer, nicht erfaßter Prozentsatz mißgebildeter Keimlinge stirbt schon intrauterin ab und wird vorzeitig ausgestoßen; andere Keimlinge werden ausgetragen, sind aber nicht lebensfähig. Diese Definition der Mißbildung ist viel zu eng gefaßt und in vielen Fällen nicht zutreffend. Bei vielen als Mißbildungen bezeichneten Störungen handelt es sich nicht um mißglückte Bildungen, sondern um sekundäre Zerstörungen normal angelegter Organe. Ich

denke dabei besonders an die Folgen einer Virusinfektion des menschlichen Keimlings in der Frühschwangerschaft und die damit verbundenen Schädigungen. Wir sprechen in diesem Falle von einer Virusembryopathie und verstehen darunter den Folgezustand einer Viruserkrankung des Keimlings im Verlaufe der Embryogenese. Auch jene Fälle sind dazuzurechnen, die, ohne gröbere Störungen zu zeigen, bleibende Funktionsbehinderungen aufweisen.

Der Prozentsatz grober, zur Zeit der Geburt sichtbarer oder durch die anatomische Untersuchung nachweisbarer Mißbildungen unter Totgeburten und Kindern, die in der Neugeborenenperiode sterben, beträgt 1,5 bis 2%. Für alle nach der 28. Woche geborenen Kinder — mit Einschluß einer Beobachtungsperiode von einem Jahr —steigt die Zahl der Mißbildungen auf 4 bis 5%. Nimmt man Mißbildungen hinzu, die erst im Verlaufe der Kindheit, beim Jugendlichen oder beim Erwachsenen manifest werden, so kommt man nach Lamy und Frézal auf 5 bis 6%. In dieser Zahl sind aber die vielen, infolge von Mißbildungen intrauterin abgestorbenen Keimlinge nicht eingeschlossen.

Der menschliche Organismus antwortet auf die gleiche Alteration während verschiedener Lebensperioden auch in verschiedener sogenannter phasenspezifischer Weise. Dies gilt vor allem für die Zeit vor der Geburt. Der Keimling durchläuft einzelne kurze Entwicklungsphasen, in welchen er besonders verletzlich ist. Diese kritischen Phasen dauern im allgemeinen nur wenige Tage, unter Umständen nur wenige Stunden.

Als schädigende Faktoren kommen, wie erwähnt, Erb- und Umweltfaktoren in Frage. Daß Umweltfaktoren eine viel größere Rolle spielen, als früher allgemein angenommen wurde, haben die Forschung der letzten 25 Jahre, die Entdeckung der schädigenden Wirkung des Rubeolenvirus und die Thalidomidkatastrophe gezeigt. Die durch Thalidomid verursachten Mißbildungen haben die Frage teratogener Einflüsse auf den menschlichen Embryo in das Bewußtsein einer breiteren Öffentlichkeit gerückt und sollen deshalb als erstes Beispiel meinen Ausführungen zugrunde gelegt werden.

Das Thalidomid wurde 1956 von einer deutschen Firma auf den Markt gebracht. Es handelt sich um eine Substanz, die in zahlreichen Kombinationspräparaten enthalten ist und bei allen möglichen Indikationen als Beruhigungs- und Schlafmittel verschrieben wurde und besonders beliebt als Mittel bei Schwangerschaftsbeschwerden war. Da es nicht rezeptpflichtig war, ist es auch ohne Medikation von seiten des Arztes in unkontrollierbaren, riesigen Mengen verwendet worden.

Am 18. November 1961 wurden anläßlich des Kinderärztekongresses in Düsseldorf 34 Neugeborene mit mißgestalteten oder fehlenden Gliedmaßen vorgestellt, die alle aus der Kinderklinik in Münster, Westfalen, stammten. Schon kurz vorher hatte Wiedemann auf eine erschreckende, fast epidemische und deshalb alarmierende Zunahme bisher extrem seltener Gliedmaßenmißbildungen hingewiesen: Neben Kindern, denen die Gliedmaßen überhaupt fehlten (Amelie), beobachtete er Kinder mit robbenartig deformierten Gliedern (Phokomelie) , bei welchen die Hände an der Schulter, die Füße am Becken ansetzten, und Kinder mit leichteren Abnormitäten, zum Beispiel Fehlen der Daumen und Defekten der Speichen oder Schienbeine. Die Extremitätenmißbildungen waren vielfach kombiniert mit einem Feuermal des Mittelgesichtes, Ohrmuschelanomalien, Herz- und Gefäßfehlern und Verschlüssen in den Verdauungs- und Harnwegen. Etwa 30% der geschädigten Keimlinge starben bereits vor der Geburt ab. Die am Leben gebliebenen Kinder haben einen charakteristischen, wachen Gesichtsausdruck; sie sind intelligent, zum Teil sogar überdurchschnittlich intelligent.

In den Jahren 1959 bis 1962 wurde dieses Syndrom, die sogenannte Thalidomidembryopathie, in Deutschland rund 7000-mal gesehen. Heute leben noch etwa 3000 solcher verkrüppelter Kinder.

Wie ist man auf Thalidomid als mögliche Ursache des beschriebenen Syndroms gekommen? Da Experimente in naturwissenschaftlichem Sinne am Menschen nicht durchführbar sind, um diese Hypothese zu beweisen, blieb zur Klärung nur die retrograde Anamnese durch persönliche Befragung der Mütter der

geschädigten Kinder übrig, die Umfrage mittels Fragebogen bzw. die Nachprüfung von Rezeptverschreibungen. Das war kein objektives Experiment, sondern eine zwischenmenschliche Begegnung zwischen Frager und Befragtem. Es handelte sich also um subjektive Äußerungen, aus denen manche Autoren Statistiken aufgestellt haben, die dann leicht den Charakter einer gewissen Objektivität erhielten.

Als Ergebnis der Befragungen konnten unzureichende Ernährung, Krankheiten in der Frühschwangerschaft oder Strahlenbelastungen als mögliche teratogene Faktoren ausgeschaltet werden. Befragt nach Verwendung von Medikamenten, Schlaf- oder Beruhigungsmitteln tauchte immer wieder das thalidomidhaltige Contergan auf. Auch der Zeitpunkt der Einnahme und die Dosierung ließen sich in vielen Fällen ermitteln, und es stellte sich heraus, daß ungeachtet der Dosierung die Mißbildungen auftraten, wenn die Mutter das Medikament während des zweiten Monates der Schwangerschaft eingenommen hatte. Es wird heute angenommen, daß eine Tablette Contergan, die 100 mg Thalidomid enthält, zur Erzeugung einer Mißbildung genügt, wenn diese im Verlaufe der kritischen Phase eingenommen wird. Aber nicht jede Frau, welche die in der empfindlichen Phase als Mindestdosis erkannte Thalidomidmenge eingenommen hat, muß zwangsläufig ein phokomeles Kind bekommen. Viele Kinder kamen trotzdem gesund zur Welt. Anderseits kamen Kinder mit Gliedmaßenmißbildungen zur Welt, deren Mütter sicher kein Thalidomid eingenommen hatten.

Dieser Bericht zeigt, daß die im Schutze des mütterlichen Körpers heranwachsende Frucht durch eine für die Mutter harmlose chemische Substanz schwer geschädigt werden kann, wenn dieselbe in einer bestimmten Phase eingenommen wird. Nach den Erhebungen von Lenz und Knapp ist das Thalidomid nur während einer kurzen Periode wirksam. Mißbildungen kamen nur vor, wenn es zwischen dem 37. und 50. Tag nach dem ersten Tag der letzten Menstruation eingenommen worden war. Dies entspricht einem Konzeptionsalter von 23 bis 36 Tagen.

Das Thalidomidproblem steht heute noch im Mittelpunkt der

teratologischen Forschung in aller Welt, obwohl die Droge Ende November 1961 aus dem Handel zurückgezogen wurde und die von Ende 1958 bis Mitte 1962 währende «Epidemie» von Thalidomidembryopathien vorüber ist.

Im Hinblick auf die Thalidomidkatastrophe stellt sich ganz allgemein die Frage, in welchem Umfang das Tierexperiment herangezogen werden kann für die Testung von Arzneimitteln auf potentielle Teratogenität. Können im Tierexperiment gewonnene Erkenntnisse auf den Menschen übertragen werden? Die Beantwortung dieser Frage ist von großer theoretischer und praktischer Tragweite.

Für die Experimente werden Ratten, Mäuse, Kaninchen und in neuester Zeit auch Affen verwendet. Bei der Durchführung müssen verschiedene Faktoren berücksichtigt werden, die das Ergebnis beeinflussen können. Zu diesen gehören neben der Dosierung, der Applikationsweise und der Dauer der Behandlung die Empfindlichkeit der verwendeten Tierart und das Entwicklungsstadium des Embryo zur Zeit der Behandlung.

Die Empfindlichkeit der verwendeten Tierart ist abhängig von Erbfaktoren; diese haben einen entscheidenden Einfluß auf die normalen Entwicklungsprozesse und so auch auf das Zustandekommen einer Mißbildung. Der sogenannte Genotypus ist der unvermeidliche Hintergrund, gegen welchen teratogene Faktoren wirken. Die Reaktion auf eine spezifische Substanz variiert nicht nur zwischen verschiedenen Tierarten, sondern auch innerhalb derselben Art von Stamm zu Stamm und sogar zwischen Individuen desselben Stammes. Cortison zum Beispiel ist eine teratogene Substanz für die Maus; auf den Rattenembryo hat es keine teratogene Wirkung, und auch beim Menschen fehlen Anhaltspunkte dafür. Dasselbe gilt für das Thalidomid. Es bewirkt Mißbildungen bei der Maus und beim Kaninchen, nicht aber bei der Ratte. Von Frauen, die Thalidomid in der kritischen Phase einnahmen, hatten weniger als 25%mißgebildete Kinder (Mc-Bride), die übrigen Keimlinge entkamen der Wirkung. Geringe genetische Unterschiede genügen, um die Empfindlichkeit des Embryo gegenüber teratogenen Substanzen zu modifizieren.

Außer genetischen vermögen andere Faktoren einen Einfluß auf die Reaktion des Embryo auszuüben. Zu diesen gehören vor allem das Alter der Mutter, das uterine Milieu, Fasten, Vitaminmangel, Störungen des hormonalen Gleichgewichtes und andere Faktoren mehr. Eine große Rolle spielt die Plazenta, das Austauschorgan zwischen Mutter und Kind, und die mit ihrem differenten Bau verbundene variable Durchlässigkeit für Substanzen. Aus diesem Grunde können Ergebnisse von Experimenten an Amphibien- und Hühnerembryonen, welche der teratogenen Substanz direkt ausgesetzt werden, nur mit großen Vorbehalten zum Vergleich herangezogen werden.

Das Entwicklungsstadium des Embryo zur Zeit der Einwirkung teratogener Substanzen ist, wie die Ergebnisse der experimentellen Embryologie gezeigt haben, von grundlegender Bedeutung. Für die Mannigfaltigkeit frühembryonaler Schädigungen sind nur wenige Reaktionen der formbildenden Blasteme verantwortlich, und jeder Schädigungsmodus hat seine kritische Phase, in der er sowohl durch erb- als auch durch umweltbedingte Faktoren ausgelöst werden kann. Das Schädigungsmuster hängt nicht von einem Lokaleffekt ab, sondern vom Differenzierungsgrad des Keimlings im Moment der einsetzenden Störung. Das Entwicklungsstadium bestimmt, welche Zellen empfindlich sind.

Der menschliche und der Säugerembryo entwickeln sich im Innern eines anderen lebenden Organismus. Sie sind, um leben zu können, auf die mütterlichen Gewebe angewiesen; indem sie den Schutz der Gebärmutter genießen, müssen sie auch das Risiko einer Erkrankung oder Ernährungsstörung der Mutter, biochemische, immunologische und hormonale Störungen, die unter Umständen ihr Leben bedrohen, hinnehmen.

Lassen Sie mich in kurzen Zügen die ersten Stadien der menschlichen Entwicklung schildern.

Das Ei wird im Eileiter befruchtet, wo sich auch die ersten Furchungsteilungen abspielen. Es ist eingetaucht in ein flüssiges Medium und wird in noch kaum bekannter Weise in die Gebärmutter transportiert. Im Verlaufe dieser Phase (Blastogenese), die etwa 4 bis 5 Tage dauert, wird aus dem Ei ein kleines Bläschen

von etwa 2 mm Durchmesser, die sogenannte Blastozyste. Sie schwimmt in einer glykogenreichen physiologischen Salzlösung von bestimmter Wasserstoffionenkonzentration und Sauerstoffspannung und besteht aus zwei entwicklungsphysiologisch verschiedenwertigen Zellarten: Die äußere Schicht, der Trophoblast, ermöglicht auf fermentativem Wege die Einnistung des Eies in die Gebärmutterschleimhaut und liefert den kindlichen Teil der Plazenta. Ihr Oberflächenepithel bildet den äußeren Grenzwall zwischen Mutter und Kind und ist als semipermeable Membran anzusehen, welche die chemische Individualität des Keimlings garantiert. An der Innenfläche des Trophoblasten, im Bereiche des embryonalen Pols, finden sich die formativen Zellen; sie bilden den Embryonalknoten und liefern das Ausgangsmaterial für die Entwicklung des Keimlings.

Die Einnistung des Eies in die Gebärmutterschleimhaut beginnt zwischen dem 6. und 7. Tag und ist Ende der zweiten Woche beendet. Mit der Erschließung der Nährquelle wird das Wachstum beschleunigt. Die Zellen des Embryonalknotens legen sich epithelartig aneinander und bilden die Keimscheibe, welche sich flach auf dem darunterliegenden Dottersack ausbreitet. Damit wird ein Entwicklungsprozeß eingeleitet, der zur Ausbildung der drei Keimblätter und zur Aussonderung der Primitivorgane führt. Im äußeren Keimblatt entsteht die Nervenplatte, die von der Rückenseite unterlagert wird. Der Dottersack steht in enger Beziehung zur Bildung des Darmes; in seiner Wand entstehen früh die ersten Blutbildungsherde. Sehr rasch folgt die Entwicklung der ersten Blutgefäße, die sich mit dem zur gleichen Zeit entstehenden Herzen zu einem geschlossenen System, dem Dottersackkreislauf, verbinden. Auch in der embryonalen Plazenta bilden sich Blutgefäße; diese gewinnen ebenfalls Anschluß an das Herz, das Ende der dritten Woche zu schlagen beginnt. Damit wird der Stofftransport, der bis zu diesem Zeitpunkt auf Diffusion beruhte und entsprechend langsam war, beschleunigt. Durch Ausbildung von Zotten, die in das mütterliche Blut eintauchen, wird die Oberfläche der embryonalen Plazenta vergrößert und ihre Funktion als Austauschorgan verbessert.

Mit der Ausbildung der drei Keimblätter beginnt eine neue Phase der Entwicklung, in deren Verlauf die verschiedenen Organe erscheinen und sich die Keimscheibe zum dreidimensionalen Embryo umwandelt. Wir bezeichnen diese Phase als die Phase der Embryo- oder Organogenese. Beim Menschen beginnt sie am 15. Tag nach der Befruchtung des Eies und findet ihren Abschluß am 42. Tag. Die Organogenese ist eine hochempfindliche Phase; in ihrem Verlaufe entstehen die meisten Mißbildungen. Die Nervenplatte erscheint am 19. Tag und beginnt sich 2 Tage später zum Rohr zu schließen. Die Gliedmaßen sind als bogenförmige Leisten bei Embryonen von 3 bis 4 mm eben sichtbar; dies entspricht einem Konzeptionsalter von etwa 26 Tagen. Bei 5,5 mm langen Embryonen (27 bis 28 Tage) lassen sich an den Knospen bereits ein proximaler und ein distaler Teil unterscheiden. Bei Keimlingen von 6,5 mm (29 Tage) werden die Anlagen der Hände sichtbar, während die Fußanlagen etwas später erscheinen. Bei Embryonen von 11,5 mm (34 bis 36 Tage) können die Fingerstrahlen als verdickte Stränge innerhalb der Handplatte erkannt werden. In dieser rund 10 Tage umfassenden Phase entstehen Gliedmaßenmißbildungen. Eine Amelie, das heißt das Fehlen einer oder mehrerer Gliedmaßen, ist nur zu erwarten, wenn der schädigende Faktor vor dem 26. Tage wirksam war; nach dem 26. Tag sind tiefgreifende Mißbildungen im Sinne von Phokomelien möglich, bei noch späterer Wirkung (29. bis 30. Tag) treten nurmehr leichtere distale Schäden auf. Nach dem 36. Tag sind keine Mißbildungen mehr zu erwarten.

Wie kann die überaus große Empfindlichkeit des Embryo während der Organogenese erklärt werden?

Der Aufbau differenzierter Strukturen im Verlaufe der Organogenese ist mit reger Zellteilungstätigkeit und damit mit Energieverbrauch verbunden. Dies äußert sich unter anderem in Stoffwechselsteigerungen mit erhöhtem Sauerstoffverbrauch. Orte hoher metabolischer Aktivität sind besonders gefährdet; hier kann das Gleichgewicht durch zahlreiche Faktoren leicht gestört werden. Sie verlagern sich während der Organogenese. Die Stoffwechselgradienten wandern von kranial nach kaudal und von

dorsal nach ventral. Damit variiert auch die Gefährdung der einzelnen Körperteile und Organe. Wir sprechen von den «sensiblen Phasen der Entwicklung».

Hicks hat die Wirkung von Röntgenstrahlen auf das sich entwickelnde Nervenrohr der Ratte untersucht. Die Empfindlichkeit ist vom 9. Tag (der 21 Tage dauernden Gravidität) an nachweisbar. An diesem Tage vorgenommene Bestrahlungen bewirken schwerste Schädigungen der Vorderhirnanlage, am 10. Tage sind auch die Anlagen der übrigen Hirnabschnitte und des Rückenmarkes verletzlich. Bestrahlungen am 11. Tag bewirken Störungen innerer Strukturen der beiden Großhirnhemisphären, und vom 13. Tag an entstehen nur noch Kleinhirndefekte. Es besteht also ein klarer Zusammenhang zwischen dem Schädigungsmuster und dem Grad der Differenzierung des Nervenrohres im Moment der Bestrahlung.

Die gegenüber Röntgenstrahlen und verschiedenen chemischen Substanzen hochempfindlichen Zellen im embryonalen Nervenrohr bezeichnen wir als Neuroblasten. Als intensiv wachsende Zellen bilden sie in großen Mengen Proteine und Nukleinsäuren. Elektronenmikroskopische Untersuchungen von in Differenzierung begriffenen embryonalen Zellen geben weitere Einblicke in das Zellgeschehen: In dieser Phase wird das endoplasmatische Retikulum, ein aus Lipoproteinen zusammengesetztes Membransystem, konstituiert. Es tritt in der fortschreitenden Differenzierung in massiven Mengen und ganz charakteristischen Formen in Erscheinung und wird mit der Eiweißsynthese in Beziehung gebracht. Die verschiedenen Formen des endoplasmatischen Reticulum entsprechen den verschiedenen prospektiven Zelltypen. Embryonale Zellen sind in der Aufbauphase des endoplasmatischen Reticulum besonders sensibel. Erst wenn diese Membransysteme vollständig aufgebaut sind, erlangt die Zelle ihre volle Stabilität und relative Unempfindlichkeit. Dies äußert sich bei den Neuroblasten in der Abnahme der Radiosensibilität: ein primitiver Neuroblast, der die Differenzierung eben eingeleitet hat, wird bereits durch 25 R getötet, eine ausgereifte Nervenzelle erträgt viele Tausende R.

Was haben die Tierversuche zur Aufklärung der Thalidomidwirkung beigetragen? Diese Versuche sind verwirrend und widersprechend. Die Hauptschwierigkeit liegt in den großen art- und rassenspezifischen Unterschieden der verwendeten Tierarten. Erst mit 100- bis 300fachen Dosen war es zum Beispiel möglich, bei einem bestimmten Mäusestamm Mißbildungen zu erzielen; diese hatten aber keine Ähnlichkeit mit den beim Menschen beobachteten. In letzter Zeit gelang J. Wilson in den USA am Affen, Macaca mulata, das beim Menschen beobachtete Syndrom zu reproduzieren. Eine am 25. bis 30. Tag nach der Konzeption per os verabreichte einmalige Dosis von 100 mg genügte, um die Gliedmaßenmißbildungen zu erzeugen.

Über den Wirkungsmechanismus tappen wir nach wie vor im dunkeln, da bisher auch tierexperimentell kein einziger Fall in statu nascendi untersucht werden konnte.

Das Tierexperiment wurde bis zur Thalidomidkatastrophe nicht als pharmakologisches Experiment zum Testen von Medikamenten verwendet, sondern als biologisches Experiment. Als solches hat es viele grundlegende Einblicke in die kausalen Zusammenhänge der Entwicklung vermittelt und ist aus diesem Grunde aus der Grundlagenforschung nicht mehr wegzudenken.

Was haben die pharmakologischen Experimente gelehrt? In verschiedenen Fällen gestatteten sie durch Erfassen der initialen Störung den Angriffsort des schädigenden Faktors und den Entstehungsmodus einer Mißbildung zu klären. Bezüglich der Ansprechbarkeit auf bestimmte Substanzen bestehen aber große Art- und Stammesunterschiede. Ein positives Ergebnis soll nicht dramatisiert werden; es muß als Hinweis zur Vorsicht genommen werden; ein negativer Ausfall der Versuche darf nicht verallgemeinert werden. Es besteht keine Garantie weder in der einen noch in der andern Richtung. Beim Thalidomid wurden zuerst Schädigungen beim Menschen beobachtet, dann erst Tierversuche eingeleitet; diese sind aber bis auf die neuesten Versuche am Affen verwirrend und problematisch ausgefallen.

Kein Medikament kann als sicher nicht mißbildungserzeugend angesehen werden, solange wir die Ätiologie der Mißbildungen

nicht besser kennen. Nach Statistiken ist sie in 60% der Fälle nicht bekannt. Aus diesem Grunde sollte während der Frühschwangerschaft, das heißt mindestens bis Ende der 6. Woche, die ärztliche Verordnung, wie überhaupt die Verabreichung und Einnahme von Medikamenten bzw. Wirkstoffen, auf ein absolutes Minimum reduziert werden. Dies kommt fast einem therapeutischen Nihilismus gleich.

Jede Medikation bei einer möglicherweise graviden Frau ist ein Experiment in menschlicher Teratologie. Die Würde der menschlichen Persönlichkeit verbietet uns aber solche Experimente. Die Ehrfurcht vor dem Leben und den Rechten unserer Mitmenschen gilt auch für den im Schoße seiner Mutter heranwachsenden Keimling.

Die vollständige Elimination von angeborenen Mißbildungen wird wahrscheinlich nie erreicht werden. Spielen sich die abnormen Vorgänge, wie nach einer Thalidomideinnahme, in der kritischen Phase, im Verlaufe einer anscheinend ganz normalen Schwangerschaft ab, dann ist eine Kontrolle praktisch unmöglich. Hängt aber eine Mißbildung mit einer Erkrankung der Mutter zusammen, dann sind die Voraussetzungen für die Erfassung ihrer Entstehungsweise und damit ihre Kontrolle und Elimination besser. Von größter praktischer Bedeutung sind nach wie vor Virusinfektionen der Mutter in der Frühschwangerschaft, die diaplazentar auf den Embryo übergreifen und zu Schädigungen primär normal angelegter Organe führen können. Am besten bekannt ist die deletäre Wirkung des Rubeolenvirus, die mir als zweites Beispiel dienen soll.

Rubeolen (Röteln) wurden erstmals 1815 als selbständige Krankheit beschrieben, die mit einem scharlachähnlichen, oft sehr flüchtigen Hautausschlag einhergeht. In den folgenden 125 Jahren wurde erkannt, daß es sich um eine übertragbare Krankheit handelt, die besonders Kinder und Jugendliche befällt und schwer zu diagnostizieren ist, da sie oft einen ganz inapparenten Verlauf nimmt. Sie hinterläßt eine sehr solide Immunität.

Röteln treten in größeren oder kleineren Epidemien auf und sind eine typische Frühjahrskrankheit. Liegen die Epidemien weit auseinander, dann wird die Morbidität unter der jüngeren

erwachsenen Bevölkerung größer. Dies galt 1939 in besonderem Maße für Australien. Dieser Epidemie verdanken wir die Entdeckung der teratogenen Wirkung des Erregers auf den jungen menschlichen Embryo.

Der australische Augenarzt McAlister Gregg machte 1941 als erster auf die Zusammenhänge zwischen Schädigungen des Kindes und einer kontagiösen Krankheit der Mutter in der Frühschwangerschaft aufmerksam. Die Beobachtungen von Gregg wurden seither in der ganzen Welt bestätigt. Rubeolengeschädigte Kinder sind bei der Geburt häufig auffallend klein und untergewichtig und schwer zu ernähren. Neben Linsentrübungen eines oder beider Augen zeigen sie Herzmißbildungen, Taubheit und psychomotorische Störungen. Von verschiedenen Seiten wurde auf das Vorkommen von Zahnabnormitäten hingewiesen, die natürlich erst gegen Ende des 1. und im Verlaufe des 2. Lebensjahres manifest werden. Nur selten zeigen die Kinder alle diese Zeichen, welche als das Greggsche Syndrom zusammengefaßt wurden. Im Verlaufe einer ausgedehnten Rubeolenepidemie in den USA, die von November 1963 bis Juni 1964 dauerte und in deren Verlauf ungefähr eine Million Menschen, darunter auch viele schwangere Frauen, erkrankten, wurden 20000 bis 30000 Feten durch Fehlgeburten verloren oder mit Abnormitäten geboren. Außer den bereits erwähnten Symptomen wurden bei den Neugeborenen Herzmuskelerkrankungen, Zeichen einer Lungenentzündung, Leber- und Milzschwellungen, kleine Hautblutungen (Purpura) und Verkalkungsstörungen der langen Röhrenknochen beobachtet.

Diese ausgedehnte Epidemie gab die erwünschte Gelegenheit, das ganze Problem «Rubeolen» nochmals aufzurollen und auf breiter Basis zu erforschen.

Bis vor kurzem fehlte der strikte Nachweis des Rubeolenerregers. Die erfolgreiche experimentelle übertragung von Röteln auf Kinder und Affen war zwar schon 1914 gelungen, das Virus wurde aber erst 1962 von zwei amerikanischen Arbeitsgruppen aus dem Blute und aus dem Auswurf von an Rubeolen erkrankten Rekruten isoliert. 1963 hat Golda Selzer in Südafrika als erste das

Virus auch aus Zellen eines Embryo isoliert, der 10 Tage nach Ausbruch der Röteln bei der Mutter abortiert wurde. Damit war der Beweis erbracht, daß das Virus und nicht Toxine Ursache der bei Keimlingen und Kindern gefundenen Schädigungen sind. Verschiedenen amerikanischen Forschergruppen, wie Sever et al., Heggie und Weir, gelang die Isolierung des Virus aus Feten bis 11 Wochen nach Ausbruch der Röteln bei den Müttern; Monif et al. berichten über den postmortalen Nachweis des Virus in den verschiedensten Organen und in den Plazenten geschädigter Kinder. Daraus muß man folgern, daß eine in der Frühschwangerschaft erfolgte Infektion des Embryo durch das Rubeolenvirus chronisch wird. Die Virusfunde in vielen Organen sind Zeichen einer allgemeinen Aussaat des Virus im Keimling.

Wie kommt die Infektion des Keimlings zustande? Für die Klärung des Infektionsweges muß folgendes beachtet werden. Das Rubeolenvirus konnte bei erkrankten Jugendlichen aus dem Nasenrachenschleim und aus dem Blute isoliert werden. Wir sprechen von einer Virämie; diese ist bei Röteln 6 bis 7 Tage vor Erscheinen des Hautausschlages nachweisbar und verschwindet kurz nach Ausbruch desselben wieder. In dieser Zeit kommt es zur Aussaat des Virus auf dem Blutwege; es gelangt auch in die mütterlichen Bluträume der Plazenta, und es kommt zu einer ausgedehnten, verstreuten Infektion des Zottenepithels; die dafür empfindlichen Zellen werden zerstört.

Wie kommt es zur Verschleppung der Viren in den Embryo? In geschädigten Zotten sind auch die Blutgefäße zum Teil schwer verändert; die zarten, die Gefäßlichtung auskleidenden Zellen, das sogenannte Endothel, sind gegenüber dem Virus überaus empfindlich. Sie schwellen an, ihre Zellkerns schrumpfen, und schließlich werden sie in das Lumen abgestoßen und mit dem Blute in den embryonalen Kreislauf verschleppt.

Wie beantwortet der Embryo die Virusinvasion? Die ersten intraembryonalen Krankheitsherde haben wir in der Herzwand und in embryonalen Arterien gefunden. Die Aussaat von abgestorbenem, das Virus enthaltendem Material oder von freien Virusteilchen im Blute kann zum Befall der verschiedensten Organe führen.

Je jünger der Keimling im Moment der Infektion war, um so ausgedehnter sind die Schädigungen. Mit fortschreitender Entwicklung scheint die Empfindlichkeit nachzulassen. Dies erklärt, daß bei Erkrankung der Mutter nach Ablauf des 1. Trimesters der Schwangerschaft kaum mehr mit Schädigungen des Keimlings zu rechnen ist.

Auffallend ist die Gleichartigkeit der beobachteten Schädigungen. Bei allen Keimlingen haben wir mehr oder weniger ausgedehnte Blutungen und Zellnekrosen gesehen. Die Blutungen sind sicher die direkten Folgen der Gefäßwandschädigungen, die Nekrosen die Folge der Virusinvasion in die Zellen. Außer in der Herz- und Arterienwand spielen sich weitere nekrobiotische Prozesse in andern hochempfindlichen Organen wie Linsen, Innenohrepithelien und in den Schmelzorganen der Zähne ab; aber auch die Kanälchen der Nieren waren stellenweise vollgestopft mit abgestoßenen geschrumpften Zellen.

Es handelt sich dabei um Zerstörungsprozesse in primär ganz normal angelegten Organen, die sich über Wochen und Monate hinziehen und beweisen, daß die Viren über lange Zeit wirksam bleiben. Das kommt besonders eindrücklich in den Linsen zum Ausdruck: Die Zerstörung der Linsenfasern beginnt frühembryonal und kommt erst mehrere Monate nach der Geburt zum Stillstand. Nach der Geburt kann sie mit Hilfe des Augenspiegels leicht verfolgt werden. Gregg beschrieb die klinische Form des Linsenkatarakts bei Kindern mit Zeichen einer Embryopathia rubeolica als eine dichte, weiße, oft perlartige zentrale Trübung der Linse, die dem zerfallenen Kern entspricht und von einer schwächer getrübten wie rauchigen Zone umgeben ist (Schicht der degenerierenden Fasern); die peripher folgende Schicht ist klar und läßt einen roten Reflex durchscheinen.

Die Schädigungen sind Ausdruck der zytopathischen Wirkung des Virus. Viren verfügen über kein energielieferndes System und sind damit für ihre Vermehrung auf den synthetischen Apparat der Wirtszelle angewiesen. Sie stören den normalen Stoffwechsel der Zelle irreversibel und sind damit pathogen. Viren werden passiv in die Wirtszellen aufgenommen, wo sie ihre charakteristische

Struktur verlieren. Bis zur Bildung neuer Viren ist das infizierende Virus mit den heute zur Verfügung stehenden Mitteln in der Zelle nicht nachweisbar. Die Virusvermehrung beginnt mit der Synthese spezifischer Enzyme zur Replikation der Virusnukleinsäure; sie erfolgt im Zytoplasma. Die neugebildeten Viren werden häufig unter Zerfall der infizierten Zelle freigesetzt, sammeln sich in Zellzwischenräumen an und infizieren neue Zellen.

Eine Infektion des menschlichen Embryo mit dem Rubeolenvirus in den ersten Wochen der Schwangerschaft resultiert in einer allgemeinen Aussaat des Pathogens im embryonalen Körper. Die Abnormitäten sind dabei das Resultat einer direkten, destruktiven Wirkung des Virus auf die embryonalen Gewebe und Organe. Ihr Ausmaß ist abhängig von der Empfindlichkeit der befallenen Zellen und wird bestimmt durch die Virulenz des Virus, die Infektionsdosis und Reaktionsweise des Keimlings; auch das Entwicklungsstadium, in dem sich dieser gerade befindet, spielt eine große Rolle. Der Embryo verfügt in der Phase seiner höchsten Sensibilität gegenüber dem Rubeolenvirus über keine Abwehrsysteme; das Virus wird von den Zellen phagozytiert und tötet sie.

Ungleich so vielen anderen embryonalen Mißbildungen ist die durch Röteln verursachte Embryopathie vermeidbar. Hoffen wir, daß jeder Arzt innerhalb weniger Jahre in der Lage sein wird, sie zu verhindern. Röteln hinterlassen eine lebenslange sichere Immunität. Frauen, welche die Krankheit in der Kindheit oder als Jugendliche durchgemacht haben, sind davor gefeit.

Andere menschenpathogene Viren, wie das Infiuenza-A-, das Herpes-, das Echovirus und andere, rufen bei Versuchstieren, besonders Hühnerembryonen, Mißbildungen hervor. Beim Menschen führen sie zu Fehlgeburten oder Infektionen ohne Mißbildungen. Eine Sonderstellung nimmt das Vakzinevirus ein, das zur Impfung gegen Pocken verwendet wird. Es bewirkt keine Mißbildungen, kann aber bei Impfung während der Schwangerschaft den Keimling so schwer schädigen, daß er vorzeitig ausgestoßen wird: Er zeigt eine generalisierte Infektion mit pockenartigen Herden in der Haut und Nekrosen in inneren Organen.

Auch die Plazenta erkrankt. Sie bildet die Eintrittspforte des Virus, welches diffus verstreute, von Auge gut sichtbare Krankheitsherde verursacht. Von der Plazenta aus wird der Embryo infiziert. Plazenta und Embryo sind in jeder Phase der Entwicklung empfindlich, nur das Intervall zwischen der Impfung der Mutter und dem Ausstoßen des Keimlings ist variabel; es ist um so länger, je früher in der Schwangerschaft geimpft wurde.

Für die Praxis ergibt sich hinsichtlich einer Impfung während der Gravidität folgende Konsequenz: Um eine Schwangerschaft nicht unnötig zu belasten und den Keimling nicht zu gefährden, muß auf eine Pockenschutzimpfung in graviditate verzichtet werden. Sie ist nur bei Pockenkontakt oder bei unaufschieblichen Reisen in eudemische Pockenländer erlaubt. In allen andern Fällen muß sie unterbleiben. Da die Plazenta keinen absoluten Schutz gegen das Eindringen krankmachender Erreger bietet, gefährdet jede Virämie den Keimling. Deshalb sollte der Verzicht auf eine Schutzimpfung in graviditate auf jede Impfung mit lebenden Erregern ausgedehnt werden. Bei Verzicht auf eine nicht genügend indizierte Schutzimpfung der Mutter wird die intrauterine Entwicklung der Frucht einer Störungsmöglichkeit weniger ausgesetzt.

Ich hoffe, Ihnen gezeigt zu haben, daß es unerläßlich ist, sich intensiv mit Fragen des pränatalen Lebens zu beschäftigen, um die Besonderheiten dieser frühesten Lebensphase verstehen zu lernen. Erst die Kenntnis des Ablaufes der normalen Entwicklungsvorgänge und der sie beherrschenden Gesetze schafft die Voraussetzung für das Verständnis abnormer Prozesse, welche das Leben des werdenden Organismus bedrohen oder als Ursachen für Mißbildungen in Frage kommen. Dabei ist eine enge Zusammenarbeit zwischen Embryologen, Genetikern, Biochemikern, Pathologen, Gynäkologen und Pädiatern unerläßlich. In einer Zeit zunehmender Spezialisierung kann der einzelne nicht mehr die ganze Forschung überblicken; nur in einer vertrauensvollen Zusammenarbeit können Schwierigkeiten überwunden und schließlich Erfolge erwartet werden, die dem kranken Menschen zugute kommen.